文献解读 | CSF、血浆和尿液的综合蛋白质组学鉴定DDC可作为早期帕金森病的生物标志物-技术前沿-资讯-生物在线

文献解读 | CSF、血浆和尿液的综合蛋白质组学鉴定DDC可作为早期帕金森病的生物标志物

作者:上海伯豪生物技术有限公司 2024-11-26T00:00 (访问量:4446)

期刊:Acta neuropathologica

影响因子:9.3

主要技术:Olink蛋白质组学

 

导语

帕金森病(PD)的分子和细胞水平变化在病症出现之前已经发生,但目前没有分子生物标志物可用于早期诊断,预后预测或监测治疗反应。本研究通过大规模,多组织和多平台的蛋白质组学研究,以确定新的生物标志物。作者使用Olink,SomaScan和液相色谱-质谱蛋白质组学三种技术分析了来自七个队列的4877份脑脊液,血浆和尿液样本。分析发现在PD患者的CSF、血液或尿液中,数百种蛋白质上调,前驱PD患者具有DAT缺陷和REM睡眠行为障碍或嗅觉丧失,并具有LRRK2和GBA突变。本文提出多种蛋白可能可以作为早期PD的标志物,包括DDC、SUMF1、DPP7、ENPEP、WFDC2等。其中DDC催化多巴胺合成的最后一步,在未经治疗的PD、前驱PD和GBA或LRRK 2突变携带者的CSF和尿液中一致上调。CSF DDC水平与未经治疗的PD患者的临床症状高度相关,可用于准确诊断PD和前驱PD。尿液和CSF DDC有望作为PD的早期诊断和预后标志物,用于临床护理和转化研究。

 

主要技术

Olink蛋白质组学

 

研究结果

作者利用五个独立的斯坦福大学研究队列(斯坦福大学-5x)和两个独立的队列(PPMI1,PPMI2)以确定本研究中的生物标志物(图1)。作者使用Olink和SomaScan两种方法分析来自斯坦福大学-5x的血液和CSF蛋白质组学,使用olink和LC-MS技术分析了PPMI 的尿液蛋白质组。

1. CSF和血浆蛋白质组学鉴定PD的生物标志物

作者首先比较了可能由AD引起的痴呆症或轻度认知障碍者(AD-s)的CSF和血浆Olink蛋白质组。使用线性混合效应模型对Olink CSF和血浆蛋白质组进行差异蛋白质表达分析,其中蛋白质DOPA脱羧酶(DDC),在多组比较中均表现出显著差异,PD患者中表达量最高,AD-s其次,HC组最低。且在控制年龄、性别和左旋多巴等效日剂量因素后,DDC仍显著升高。

随后作者使用SomaScan技术测定分析了385份CSF样本和1164份血浆样本,结果显示DDC在PD患者CSF和血浆中也表达上调。Olink试验中,CSF中DDC水平与运动症状的严重程度显著相关。

作者证实DDC在大脑黑质中高度表达,并直接参与单胺合成,最显著的是多巴胺能神经元中的多巴胺合成,这种与已知PD发病机制的联系使其成为PD的有吸引力的生物标志物候选者。

2. DDC在前驱期PD中升高,并与疾病症状严重程度相关

DDC直接参与多巴胺合成,而几乎所有PD受试者在血液和CSF采集时都在接受某种形式的多巴胺替代治疗。为了排除药物治疗的影响,作者基于未经治疗的新诊断PD参与者的Olink CSF和血浆蛋白质组学数据,排除了药物治疗的影响。并且与HC相比,未经治疗、新诊断的基线PD参与者中,CSF DDC显著升高。全蛋白质组分析中,DDC是CSF中最显著上调的蛋白质。DDC在具有DAT缺陷和RBD或嗅觉减退的前驱PD中显著上调,表明DDC的变化可能发生在运动症状出现之前的病程早期。在前驱期参与者中,DDC水平随时间推移有增加的趋势(B= 0.04,p= 0.07),但需要在更大规模的队列中验证。

3. PD尿液样本中DDC和其他蛋白质升高

结果2中,作者发现在未表现出LRRK2和GBA突变携带者中,CSF DDC也显著升高,但样本量太小,无法就此得出可靠的结论。因此作者检测了PPMI2队列的尿液样本的LC-MS/MS蛋白质组学,重点关注GBA或LRRK 2非显性突变携带者和PD的关系。该研究包括来自983名参与者的1156个样本(549个PD,140个HC和467个具有高风险GBA或LRRK 2的非显性突变携带者)。在PD与非性显突变携带者分析中,DDC是上调最显著的蛋白质。在三种不同的体液样本和三种蛋白质组学平台中验证了DCC的差异性表达。

在基线新发PD和非显性携带者的CSF和尿液中,作者注意到另一个差异蛋白DPP 7,一种功能未知的丝氨酸蛋白酶。该蛋白质在PD和非显性突变携带者的尿液中上调最显著(大于DDC),并且在PD患者的CSF中反复观察到DPP 7酶活性增加。表明DPP7也可能在与PD发病机制有关的过程中发挥作用。

4. DDC可区分PD和前驱PD与AD和HC

鉴于与HC和AD-s相比,PD患者的CSF DDC水平持续升高,作者测试了DDC水平是否可以准确区分PD、HC和AD-s。分析结果显示,CSF和血浆DDC水平能够在斯坦福大学-5x中区分PD,具有高灵敏度和高特异性(CSF ROC AUC = 0.88,血浆ROC AUC = 0.87)。但在较大的完全独立测试队列PPMI中,CSF DDC优于血浆DDC(CSF ROC AUC = 0.80,血浆ROC AUC = 0.59)。作者还将该分类模型应用于PPMI 1中的前驱参与者,并发现CSF DDC水平在诊断前驱PD(CSF ROC AUC = 0.79)时表现非常好,无需对算法进行任何调整。这些数据表明,CSF DDC有望作为早期PD的诊断生物标志物,甚至可能在出现运动症状之前诊断PD。

参考文献:

Rutledge J, Lehallier B, Zarifkar P, et al (2024) Comprehensive proteomics of CSF, plasma, and urine identify DDC and other biomarkers of early Parkinson’s disease. Acta Neuropathol 147:52. https://doi.org/10.1007/s00401-024-02706-0

上海伯豪生物技术有限公司 商家主页

地 址: 浦东新区张江高科技园区李冰路151号

联系人: 付经理

电 话: 021-5895-5370

传 真: 021-51320266

Email:market@shbio.com

相关咨询
ADVERTISEMENT