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干货分享 | 药物游离态 or 盐型,实验如何选? | MedChemExpress (MCE)

作者:MedChemExpress LLC 2024-11-22T00:00 (访问量:9839)

准备购买荧光素酶 (Luciferase) 的底物 D-Luciferin,咦!D-Luciferin,D-Luciferin sodium,和 D-Luciferin potassium,这三个化合物是一个东西吗?要选哪个进行实验比较好?

听说 MCE 家最近出了一个 “药物游离态 or 盐型,实验如何选?” 专门介绍了你关心的这个问题哟,我们一起来看看吧~

 



01
化合物为什么要成盐?

药物溶解度是反映药物溶解性的重要指标,直接影响药物在体内吸收与生物利用度。水是药物的首选溶剂,但大多数药物为弱酸性或弱碱性,水溶性差,化合物成盐是解决药物溶解度差的有效方法之一[1]




  化合物成盐:

  • 化合物的游离态,指的是药物分子在未被任何离子结合前的原始形态。游离态药物的溶解性、稳定性和生物利用度往往因化合物而异,具有较大的不确定性
  • 成盐是指药物分子与酸或碱结合,形成盐类化合物的过程。如果化合物是酸性的,他们可形成药学上可接受的阳离子形式盐;如果化合物是碱性的,则可形成药学上可接受的阴离子形成盐。

  • 常见的酸式盐有盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、苯磺酸盐等。 

  • 常见的碱式盐有钠盐、钙盐、钾盐、锌盐及葡甲胺盐等。

 

表 1. 原料药中常见阴离子和阳离子的分布。

 



02
化合物成盐,有何优势?

一、成盐:改善药物分子理化性质,显著提高溶解度和溶解速度。





案例一





例如,姜黄素是一种天然多酚类化合物,具有众所周知的抗癌特性,但是较差的溶解度和渗透性阻碍了其作为抗癌药物的使用。科学家利用亲水小分子 L - 精氨酸与弱酸姜黄素形成盐,可以提高其溶解度[2]

图 1. 姜黄素及其盐离子形式在溶解度和 ph 上的差异[2]

姜黄素和姜黄-L-精氨酸物理混合物 (PM) 和共沉淀物 (Coppt) 溶液在平衡时的溶解度 (A) 和 pH 值 (B)。

 



案例二





Dorsomorphin  是一种选择性,ATP 竞争性的 AMPK 抑制剂。Dorsomorphin 这个产品在水中几乎不溶解,但可用 DMSO (酸调节 ph) 的方法进行溶解,或者直接用 1 M HCl 进行溶解。Dorsomorphin dihydrochloride  是 Dorsomorphin 的盐酸盐形式,在水中的溶解度大大提高。

表 2. Dorsomorphin 和 Dorsomorphin dihydrochloride 溶解度对比。

二、成盐:提高化合物的稳定性

当暴露在不利条件下,包括强光照射 (4500±500 勒克斯)、高湿 (92.5±5% 相对湿度)、高温 (50±2°C) 和加速测试条件 (40°C/75±5%相对湿度) 时,Albendazole 的三种盐离子形式均表现出比 Albendazole 更强大的物理稳定性[3]

图 2. 成盐提高 Albendazole 的稳定性[3]

4500 lux、92.5% 相对湿度以及 50℃ 的条件下,在 0 天、5 天和 10 天对阿苯达唑(A)、阿苯达唑-富马酸(B)、阿苯达唑-酒石酸(C)和阿苯达唑-盐酸(D)样品进行实验性粉末X射线衍射(PXRD)测试的数据。
 

 

 
 
   成盐:其他优势?
 
降低吸湿性:改善药物的储存及稳定性能。

改善渗透性:改善药物穿透膜或其他屏障的能力。

改善用药依从性:改变味道、气味或给药途径,提高患者用药依从性。

 

改善药效:反离子的药理行为可能会降低副作用。

 

减少注射剂在注射过程中产生的疼痛。

 

改变熔点或其他性质,使活性药物分子适用于新的剂型。

 

提高药物纯化、处理和加工工艺的便利性。

 

改善与辅料的相容性。

 

03
盐形式 or 游离态,如何选择?

大量成盐药物在临床上得到应用。从 2015 年到 2023 上半年 FDA 批准的 219 个小分子化学新药来看,盐类药物共有 77 个,占 35%。其中盐酸盐最多,总共有 24 个。对甲苯磺酸盐位列第二,有 8 个。钠盐、甲磺酸盐并列第三,各有 6 个[4][5]

图 3. 2015 年 -2023 上半年 FDA 批准的盐型药物。



 Tips: 

生物等效性 (Bioequivalence,BE) 研究是以预先确定的等效标准进行的比较研究,是保证含同一药物活性成分的两制剂在体内行为的一致性,以及是否可互相替代的依据,是药物评价的重要指标。

 

一般情况下,我们认为游离态的药物和盐离子形式药物是等效的,例如 Oseltamivir free base  是一种具有口服活性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂,具有抗病毒效果。文献报道 Oseltamivir free base 和 Oseltamivir phosphate  在小鼠体内表现出一致的抗 maPR8 流感病毒活性[6]。BM635  是 MmpL3 的抑制剂, 具有出色的抗分歧杆菌活性。BM635 具有甲磺酸盐 BM635 mesylate 和盐酸盐 BM635 hydrochloride 等盐离子形式,Giovanna Poce 等人的研究发现,BM635 及其不同的盐离子形式都具有抗分歧杆菌活性[7]

 

图 4. Oseltamivir free base和 Oseltamivir phosphate 在小鼠模型中具有类似的抗病毒活性[6]

七周的雌性小鼠感染 maPR8 流感病毒,病毒剂量为 5 MLD50 (小鼠致死剂量)。然后,口服给予 0.1、1 或 10 mg/kg Oseltamivir free base (A 和 B) 或 Oseltamivir phosphate (C 和 D),每天两次,连续 5 天。感染后 14 天内,评估体重变化 (A 和 C) 和生存率 (B 和 D)。*P < 0.05。小鼠肺切片 (放大倍数,100×) 在感染后 7 天用苏木精-伊红染色 (E)。箭头指示小血管和细支气管周围的间质水肿和炎症细胞浸润,以及肺泡腔。箭头指示小血管出血。

 


在进行细胞和动物实验时优先选择溶解度符合实验要求的产品。如果一个产品具有不同的盐离子形式,可以根据其稳定性等进一步进行选择。例如,D-荧光素有三种产品形式:

D-荧光素 (游离态):游离酸的溶解度较低,H2O 中的溶解度 : < 0.1 mg/mL (不溶);D-荧光素钠盐虽溶解度较高 (H2O 中的溶解度: 250 mg/mL),但稳定性较差。D-荧光素钾盐,溶解度较高 (H2O 中的溶解度: 17.5 mg/mL) 且稳定性较好,因此,D-荧光素钾盐是生物实验的首选形式。

值得注意的是,并非所有药物都适合形成盐,这取决于药物的化学结构和预期用途。例如在动物给药的时候,如果动物为高钾血症模型,则不能使用钾盐来进行实验,因为这样会进一步增加动物体内的血钾浓度,加剧心脏等器官的毒性。
产品推荐
Dorsomorphin dihydrochloride (HY-13418)
ATP 竞争性 AMPK 抑制剂。
Chloroquine phosphate (HY-17589)
自噬 和 TLRs 抑制剂。
D-Luciferin potassium (HY-12591B)
荧光素酶的天然底物。
MCC950 sodium (HY-12815A)
选择性 NLRP3 抑制剂。
MK-2206 dihydrochloride (HY-10358)
具有口服活性的,可透过血脑屏障的 Akt 抑制剂。


参考文献:
[1] Williams HD, et al. Strategies to address low drug solubility in discovery and development. Pharmacol Rev. 2013;65(1):315-499.

[2] Fatease AA, et al. A Novel Curcumin Arginine Salt: A Solution for Poor Solubility and Potential Anticancer Activities. Molecules. 2022;28(1):262.
[3] Yan H, et al. Improving the Solubility, Stability, and Bioavailability of Albendazole through Synthetic Salts. Molecules. 2024;29(15):3571. Published 2024 Jul 29. 
[4] Bharate SS. Recent developments in pharmaceutical salts: FDA approvals from 2015 to 2019. Drug Discov Today. 2021;26(2):384-398. 
[5] 药化行者。药物成盐,可以成哪些盐?
[6] Shin JS, et al. Comparison of anti-influenza virus activity and pharmacokinetics of oseltamivir free base and oseltamivir phosphate. J Microbiol. 2017;55(12):979-983.
[7] Poce G, et al. Pharmaceutical salt of BM635 with improved bioavailability. Eur J Pharm Sci. 2017;99:17-23.      

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